Das Steinchen aus Marias Locke

Pharmakogenetik Maßgeschneiderte Medikamente versprechen weniger Risiko und Kosten - aber taugt das Konzept überhaupt?

Mein Kollege Peter P. (Name geändert) kommt am letzten Tag seines Genetik-Praxis-Kursus freudestrahlend auf mich zu. "Wir haben heute mit unserer eigenen Erbinformation geübt. Ich war der Einzige aus der Gruppe, bei dem ein bestimmter Polymorphismus auf dem ACE-Gen nicht nachweisbar war. Das würde bedeuten, dass ich ein geringeres Risiko als die anderen Teilnehmer habe, Bluthochdruck und Schlaganfall zu bekommen!" Ich will ihm die Freude nicht nehmen, bleibe aber skeptisch: Er hat für sein noch jugendliches Alter beträchtliches Übergewicht, raucht in jeder sich bietenden Arbeitspause, bezeichnet sich als "Fleischfresser" und benutzt selbst für kurze Wegstrecken sein Auto...

Zu hoch dosiert?

Betrachten wir folgenden Fall: Das Herz von Frau S. schlägt unregelmäßig. Deshalb nimmt sie das blutverdünnende Medikament Marcumar ein, damit das Risiko einer Blutgerinnselbildung, die Schlaganfall und Thrombosen verursachen kann, verringert wird. Weil jedoch im Gegenzug das Risiko für Blutungen steigt, misst sie regelmäßig mit einem handygroßen Gerät aus einem Blutstropfen einen Gerinnungswert. Eines Tages liegt sie mit einer lebensbedrohlichen Hirnblutung in der Klinik, obwohl die Gerinnungswerte im Normbereich waren ... War das Medikament für Frau S. trotzdem zu hoch dosiert?

Trotz Arzneimittelstudien bleibt es eine Binsenweisheit: Bei dem einen Patienten hilft das Medikament, der zweite spricht nicht darauf an und der Dritte reagiert mit Nebenwirkungen. Ein nicht geringer Teil von Patienten wird in Folge von Arzneimittelnebenwirkungen- und überdosierungen ins Krankenhaus aufgenommen. Im Jahr 2002 sollen sich in Deutschland 25.000 Todesfälle aufgrund von Medikamentennebenwirkungen ereignet haben. Die Zahl der Verkehrstoten ist halb so hoch. Seit kurzem wird untersucht, inwieweit genetische Unterschiede zwischen den Menschen, also vererbte Eigenschaften, mit der Wirkungsweise und Verträglichkeit von Medikamenten zu tun haben. Dieses Fachgebiet nennt man Pharmakogenetik. Die Pharmakogenetik verspricht "maßgeschneiderte Medikamente". Bevor ein Medikament verschrieben wird, könnte zukünftig bei jedem Patienten ein Gentest durchgeführt werden, aus dem erkennbar sein soll, wie das Medikament verstoffwechselt wird und welches Risiko auf Nebenwirkungen besteht.

Zwei Fragen sollen die Schwierigkeiten beleuchten, mit der sich die Pharmakogenetik auseinanderzusetzen hat: Wie hoch ist der Anteil der genetischen Ursachen? Wie viele der genetischen Ursachen sind einfach genug gelagert, um in einem Test eine klare Ja-Nein Antwort zu liefern?

Zunächst muss man sich bewusst machen, dass genetische Faktoren nur eine Einflussgröße bei der langfristigen Einnahme eines Medikamentes darstellen: Im Fall von Frau S. kann schon der Genuss von Kohl (enthält den Gegenspieler Vitamin K) oder Alkohol die Wirkung des Blutverdünners vermindern. In zunehmendem Lebensalter nehmen die Muskelmasse, die die Verteilung eines Medikamentes beeinflusst, und die Nierenfunktion, die die Ausscheidung steuert, ab. Dosierungsempfehlungen beziehen sich aber auf Menschen im mittleren Lebensalter. Manche Arzneimittel, z.B. Medikamente, die die Magensäure hemmen, sollten abends und nicht morgens eingenommen werden. Wenig bekannt ist die Tatsache, dass ein Teil der Medikamentenprüfung ausschließlich an Männern durchgeführt wird und Medikamente bei Frauen, die z.B. eine andere Fettverteilung haben, etwas anders wirken. Und ein Drittel aller verordneten Medikamente werden gar nicht erst eingenommen, sondern wandern in den Müll. Diese Liste soll zeigen, welch komplexe Ursachen Therapieversager oder Überdosierungen haben können

Von einigen klassischen Wechselwirkungen abgesehen, kann auch der behandelnde Arzt nicht vorhersagen, was passiert, wenn mehr als ein Medikament eingenommen wird. Wie viele, insbesondere alte Menschen mit Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen nehmen mehr als fünf verschieden Pillen pro Tag ein. Ob deshalb EDV-gestützte Entscheidungssysteme, wie sie in den USA eingeführt wurden, die Lösung sind und dem praktischen Arzt tatsächlich helfen, Verordnungsfehler zu vermeiden, darf bezweifelt werden.

Komplizierte Choreographie

Der Schwerpunkt früherer pharmakogenetischer Untersuchungen lag vor allem auf der Beteiligung genetischer Varianten von Enzymen für die Verstoffwechselung (in der Leber), das sogenannte Zytochrom-P-450-Enzym. Auf dem Weg, den ein Medikament durch den Körper nimmt, findet jedoch eine komplizierte Choreographie von Wechselwirkungen statt, die durch Gene gesteuert werden und auf diese zurückwirken: Medikamente werden von Eiweißen transportiert, durch Enzyme gespalten und an Rezeptoren gebunden ... Es ist also davon auszugehen, dass sehr viele Gene eine Rolle spielen. Viele Gene steuern zudem mehr als einen Vorgang im Körper. Es ist deshalb wichtig, zu begreifen, wie das Zusammenspiel funktioniert. Wenn es jedoch um eine praktische Verwertbarkeit wissenschaftlicher Befunde geht, besteht die Hauptschwierigkeit darin, zu bestimmen, ob ein Gen oder eine Genvariante repräsentativ ist und sich für Vorhersagen eignet.

Die Schwierigkeiten lassen sich mit folgendem Vergleich verdeutlichen: Stellen wir uns ein wandfüllendes Mosaik einer byzantinischen Kirche vor, aus dem einige goldene Steinchen herausgefallen sind (bestimmtes Gen). Da wir weder ein Fernglas noch eine geeignete Leiter haben, gelingt es uns nicht zuzuordnen, von welcher Stelle sie stammen: Ob sie lediglich Bestandteile des Hintergrunds sind oder an einer für die Bildkomposition wichtigen Stelle ihren Platz haben, z.B. am Ring des Zeigefingers eines Heiligen oder in einer von Marias Locken (Stellung im Zusammenspiel mit anderen Genen).

Für Pharmafirmen sind jedoch Tests interessant, die Aufschluss darüber geben, welche Gene durch ein Medikament "eingeschaltet" und aktiviert werden (so genannte Expressionsprofile). Daraus lassen sich Rückschlüsse auf die Wirkungsweise eines Medikamentes ziehen. Auf diesem Wege können nach dem Zufallsprinzip unbekannte Wirkungen eines Arzneimittels sichtbar werden, die in manchen Fällen zu einer zusätzlichen Einsatzmöglichkeit führen. Das ist finanziell lukrativ: Der Hersteller bringt praktisch ein neues Medikament für eine bestimmte Krankheit auf den Markt, hat aber nur einen Teil der Kosten einer Neueinführung zu tragen. Außerdem könnten auf diesem Wege Wirkstoffe "gerettet" werden, die wegen zu hoher Nebenwirkungen nicht zugelassen sind. Das ist der Fall, wenn ein Personenkreis gefunden wird, bei dem die Nebenwirkungen vertretbar niedrig ausfallen, so dass eine selektive Zulassung dafür denkbar ist.

Die Erkenntnisse der Pharmakogenetik stellen Kostensenkungen in Aussicht. Der Ruf, finanzielle Mittel in der Krankenversorgung einzusparen, wird in den nächsten Jahren aggressiver werden. Deshalb suchen die dafür Verantwortlichen neben wirtschaftlichen Begründungen auch wissenschaftliche Argumente, um Einsparungen, insbesondere in der Intensivmedizin und der Behandlung chronischer Krankheiten, zu legitimieren. In der Folge würden bei knapperen finanziellen Ressourcen gewisse therapeutische Maßnahmen nur noch Patienten gewährt werden, bei denen ein positiver Gentest für einen Nutzen der Behandlung spricht. Dieses Konzept ist ethisch fragwürdig und mit den bisherigen Ergebnissen in der Pharmakogenetik nicht zu rechtfertigen.

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00:00 06.08.2004

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