Unerwünschte Nebenwirkung

Antidepressiva Pfizer verkauft seit Jahren ein nutzloses Medikament. Studien über das Placebo kamen unter Verschluss. Dann riefen die Arzneimittelprüfer an ...

Es war der 25. November und gerade mal 8.30 Uhr, als auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) in Berlin etwas Unerhörtes geschah. Unbemerkt allerdings von 99,5 Prozent der 8.000 Tagungsteilnehmer, die in Parallelveranstaltungen oder auf der Industrieausstellung unterwegs waren. Zündstoff der metaphorischen Bombe: Der Wirkstoff Reboxetin, der seit 12 Jahren als Mittel gegen Depressionen von der Firma Pfizer unter dem Namen Edronax® vermarktet wird. Der Zünder: Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit seiner Bewertung von drei Antidepressiva. Die Explosion: Der Wirkstoff Reboxetin muss von nun an als praktisch nutzlos angesehen werden. Mit 7 Millionen Tagesdosen ist es nicht das meist verkaufte Präparat auf dem Markt, aber es kommt von der weltgrößten Pharmafirma Pfizer, die Verkaufszahlen sind gestiegen und es belegt Platz 3, was den Preis angeht. Und es ist ein Paradebeispiel für den Umgang mit unliebsamen Studien.

Wie das in Köln ansässige IQWiG zu seinem Urteil gekommen ist, erläuterte auf dem DGPPN-Symposium „Versorgungsforschung und Gesundheitspolitik“ Dirk Eyding, der Projektleiter des Bewertungsverfahrens war. Schon tags zuvor hatte das Institut seinen Abschlussbericht zu drei verschiedenen Antidepressiva, nämlich Reboxetin (ein SNRI), Bupropion XL (ein NDRI)und Mirtazapin (ein atypisches Antidepressivum), öffentlich gemacht. Der Bericht basiert – wie das beim IQWiG Usus ist – auf der Analyse von zuverlässigen (!) Daten unter Berücksichtigung veröffentlichter und nicht (!) veröffentlichter Studien der Hersteller. Und er ist – wie das ebenfalls beim IQWiG üblich ist – das Ergebnis eines überarbeiteten Vorberichts, zu dem die Arzneimittelhersteller selbst Stellung können, bevor er abschließend bearbeitet wird.

Wie unverzichtbar die unpublizierten Daten für die Bewertung einer Wirksubstanz sind, ist spätestens seit der Bestandsaufnahme von Erick H. Turner bekannt. Turner fand heraus, dass jede dritte Antidepressivastudie gar nicht veröffentlicht worden war. Und während bei 94 Prozent der publizierten Untersuchungen die Ergebnisse positiv ausgefallen waren, konnte eine Wirksamkeit nur noch für 51 Prozent der Studien als gesichert gelten, wenn alle – also auch die unveröffentlichten Daten – berücksichtigt wurden. Es kommt also durch eine selektive Veröffentlichungspraxis zu einer enormen Überschätzung und „Schönung“ der erwünschten Effekte eines Präparats, dem so genannten publication bias.

Pfizer zeigte die kalte Schulter

Dafür steht nun Reboxetin. Denn in der Gesamtschau der 17 verlässlichen, ordentlich gemachten Studien, die das IQWiG letztlich berücksichtigen konnte und von denen nur 7 ausreichend publiziert sind, wirkt Reboxetin nicht besser als ein Scheinmedikament, was die Abnahme der Beschwerden angeht (Response) und das Verschwinden der Erkrankung (Remission). Im Vergleich mit solchen Placebos haben die Behandelten aber mit mehr unerwünschten Wirkungen zu tun, und mehr Menschen brechen die Behandlung ab. Ganz anders als die publizierten Studien zu Reboxetin suggerieren, kann das Pfizer-Medikament nicht mit Antidepressiva vom Typ SSRI wie Fluoxetin konkurrieren: Es wirkt schlechter als diese. Der Ordnung halber machte Dirk Eyding zwei Einschränkungen: In einer kleinen Studie mit 52 Klinikpatienten schlug Reboxetin bei akuter Depression besser an als Placebos. Und eine andere Studie gibt Hinweise, dass der Wirkstoff eventuell einen Rückfall (Rezidiv) zu vermeiden hilft.

Gesichert ist das nicht und kein Grund, Reboxetin zu verordnen, denn es gibt bessere Möglichkeiten. Bupropion XL von GlaxoSmithKline und Mirtazapin von Essex Pharma gehören dazu, wie Eyding hervorhob. Diese Unterschiede kamen allerdings erst zum Vorschein, nachdem das IQWiG auch die unpublizierten Studien unter die Lupe nehmen konnte. Was leichter geplant war als getan: Sonderbarerweise hatte just der Reboxetin-Anbieter Pfizer sich mehr als geziert, diese Schätze herauszugeben.

Dirk Eyding: „Wir wussten, dass alle drei Hersteller über unveröffentlichte Daten verfügen, aber nur GSK zeigte sich wirklich kooperativ und legte alle vollständig vor.“ Essex speiste das IQWiG mit unvollständigen Unterlagen ab. Und der weltweit größte Pharmakonzern Pfizer zeigte dem Kölner Institut die kalte Schulter und hielt alle seine Unterlagen zunächst unter Verschluss. Dabei hat das IQWiG mit dem Verband forschender Arzneimittelhersteller einen Rahmenvertrag zur Datenübermittlung ausgehandelt, den immerhin 31 von 37 Herstellern unterzeichnet haben. Auch Pfizer.

Und wie kam das IQWiG zu den geheim gehaltenen Studien? Via Vorbericht! In dem war nämlich zu lesen, dass die Bewertung von Bupropion XL positiv ausfalle, Mirtazapin unter Vorbehalt als nützlich anzusehen sei und bei Reboxetin wegen zurückgehaltener Daten die Bewertung schlichtweg ausfallen müsse. „Kein Nutzenbeleg möglich!“ Da plötzlich trudelten die verborgenen Studien ein. Das waren bei Pfizer immerhin 10 von 17, also 59 Prozent...

Dass ein Wirkstoff weniger hält, als der Anbieter via Publikationen, Werbung und Meinungsbildner verspricht, hat das IQWiG schon mehrfach feststellen müssen – und diese Art von Facelifting für Präparate wundert weder die Insider noch Kranke und ihre Therapeuten wirklich. Die spezielle Brisanz der Negativbewertung von Reboxetin liegt darin, dass sie derart eindeutig ausfällt und in letzter Minute kam. In letzter Minute, weil einen Tag später, also am 26. November, die neue Nationale Versorgungsleitlinie für die Behandlung der unipolaren Depression bekannt gegeben werden sollte. Eine so genannte S3-Leitlinie, zuverlässiger und besser als ihre Vorläufer.

Und was geschah: Sie konnte gerade noch in zwei Abschnitten korrigiert werden, berichtete auf dem DGPPN-Symposium Monika Lelgemann vom Health Technology Assessment (HTA) Zentrum in Bremen, die vorab klarstellte, dass sie als externe Expertin in die Versorgungsleitlinie und zudem beim 2. Abschlussbericht des IQWiG eingebunden war.

Keinerlei Veränderungen mussten bei den konkreten Empfehlungen der neuen Leitlinie vorgenommen werden, sagte Lelgemann. Denn einzelne Wirkstoffe werden darin nicht benannt. In diesem Fall glimpflich davongekommen zu sein, beruhigt die Ärztin allerdings keineswegs. Denn was die Mitarbeiter des IQWiG aus der Gesamtheit der Studien herausgefiltert haben, zeigt eines ganz klar: Wenn für die objektive Bewertung eines Wirkstoffs nur die veröffentlichten Daten zur Verfügung stehen – und diese stammen heute meist von Auftragsstudien der Herstellern –, dann kommen die Wirkstoffe zu gut weg. Es entsteht ein falsches Bild: Positive Therapieeffekte werden überschätzt, negative Effekte unterschätzt und gegenüber konkurrierenden Produkten kommt meist Überlegenheit heraus.

Das habe weitreichende Folgen und sollte endlich dazu führen, dass alle Studien in öffentlichen Registern zugänglich sein müssen, sagt Lelgemann. Nicht nur das IQWiG hat dies – was in den USA längst Gesetz ist –nun erneut gefordert. Auch andere unabhängige Experten verlangen seit Jahren statt einer freiwilligen eine zwingende Offenlegung aller Daten.

Die ganze Bandbreite

Die Gründe fasste die Wissenschaftliche Leiterin des HTA in Bremen so zusammen: Den Verfassern von Leitlinien, die Ärzten die richtige Behandlungsstrategie vorgeben sollen, stehen in der Regel nur publizierte Daten zur Verfügung. Gleiches gilt für die Health Technology Assessment (HTA) Berichte, die vor allem von der Gesundheitspolitik genutzt werden. Und nicht zuletzt beeinflusst das vom publication bias geschönte Bild die Patienteninformation, selbst wenn diese nur zuverlässige Studien berücksichtigt. Denn ein wesentlicher Teil fehlt.

Im Fall von Reboxetin geht der publication bias so weit, dass „der positive Effekt nicht nur überschätzt wurde, sondern wir haben jetzt eine komplett andere Situation. Es fehlt nämlich der Nutzennachweis! Was das bedeutet, müssen wir diskutieren.“ So brach es auf dem DGPPN-Symposium förmlich aus Monika Lelgemann hervor, nachdem zwei Vertreter von Arzneimittelfirmen, nämlich von Lilly und Lundbeck, gleich zu Beginn der Diskussionsrunde das Mikrofon okkupiert hatten. Übrigens ohne zu sagen, wer sie sind und für wen sie eigentlich sprechen.

Beide Diskutanten hielten sich nicht mit Sachfragen auf, sondern kamen mit dem üblichen Vorwurf gegenüber dem IQWiG: Man würde in Köln nur Statistik betreiben und pauschal mit Zahlenunterschieden operieren, die im Klinischen Alltag womöglich keine Relevanz haben. Speziell der Lilly-Abgesandte erweckte den Eindruck des besorgten Arztes, dem daran liegt, einen Suizid zu verhindern, und dem deshalb die Werte auf der Hamilton-Skala, mit der Psychiater die Schwere einer Depression ermitteln und mit der in Studien der Therapieerfolg abgeschätzt wird, nicht so wichtig sind.

Ein Scheingefecht. Denn zu den Zielgrößen einer Depressionsbehandlung rechnen IQWiG–Mitarbeiter nicht nur Werte auf der Hamilton-Skala, sondern zusätzlich das Ansprechen auf die Behandlung, die vollständige Beseitigung der depressiven Symptome, die Rückfallquote und wichtige Begleiterscheinungen einer Depression wie Angst, Schmerzen und Schlafstörungen, Vergesslichkeit, Suizidalität und Sterblichkeit insgesamt.

Angesichts des minimalen Nutzens, der häufigen Behandlungsabbrüche und der unerwünschten Wirkungen von Reboxetin kann jeder Patient und jede Patientin dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) nur dankbar sein, dass er diese überfällige Bewertung von drei viel verordneten Antidepressiva beim IQWiG in Auftrag gegeben hat. Denn der G-BA entscheidet, welche Behandlungen die gesetzlichen Krankenkassen erstatten müssen – und welche nicht. Vor allem die Patientenvertreter im G-BA hoffen nun, dass Depressionskranke in Zukunft statt einer nutzlosen Therapie eher eine erhalten, für die erwiesen ist, dass sie helfen kann. Wenn Krankenkassen keinen Unfug erstatten, spart das Leid und Geld.

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16:53 11.12.2009

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