Auf der Suche nach dem magischen Krebs-Gen

Brustkrebs ist in den vergangenen Wochen wieder ins Blickfeld der Öffentlichkeit gerückt, nachdem schon im November letzten Jahres Brustkrebs-ExpertInnen in Berlin die in Deutschland herrschende verheerende Situation bei Früherkennung, Therapie und Nachsorge beklagten. Röntgenreihenuntersuchungen und Therapieleitlinien sollen nun aus der Misere helfen. Kritikerinnen gehen allerdings davon aus, dass das Krebsrisiko übertrieben werde und die Ängste der Frauen schüre, um profitable Früherkennungssysteme zu etablieren. Kaum thematisiert wird, dass gerade die Konzentration auf das sogenannte "Brustkrebs-Gen" Forscher davon abhält, nach anderen, komplexeren Ursachen zu fahnden.

Mit Hilfe der Ihnen zugesandten Wattestäbchen entnehmen Sie aus der Mundschleimhaut durch intensives Reiben das entsprechende genetische Material. Nach der Probenentnahme lassen Sie die Stäbchen circa zwei Stunden an der Luft trocknen und sichern sie dann durch Einführen in die beigefügten Plastikhüllen. Die Proben senden Sie dann an die Adresse, die auf dem Ihnen zugesandten Kuvert vermerkt ist." Nur wenig Aufwand ist nötig, um einen Gentest durchführen zu lassen. So wie die hier zitierte Firma Gentest24, die bisher lediglich auf Tests zur Vaterschaftsfeststellung spezialisiert war, bietet eine ganze Reihe von Unternehmen solche Tests im Internet an.

Risikokalkül im Selbsttest

Immer mehr Privatlabors zielen auf einen Markt, der sich jenseits der vielen äußerst seltenen monogenetischen Erkrankungen auftut - auf die häufig vorkommenden Krankheiten. Ganz oben auf der Liste: Brustkrebs, die häufigste Krebserkrankung bei Frauen in den Industrieländern. Etwa 48.000 Frauen erkranken pro Jahr allein in der Bundesrepublik neu daran, und diese Zahl steigt.

Eindeutige Ursachen sind bisher weder für die Krankheit selbst gefunden, noch für die jährliche Zunahme von Neuerkrankungen (siehe Kasten Brustkrebs). Seit 1994 und 1996 die beiden so genannten Brustkrebsgene BRCA 1 und 2 entdeckt wurden, setzt sich im Alltagsbewusstsein allerdings die Vorstellung durch, dass Brustkrebs genetisch bedingt sei. Schon 1998 kam eine repräsentative Telefonumfrage in Ostwestfalen zu dem Schluss: "Würden alle Befragten, die einen Test machen möchten, diesen auch durchführen, käme dies mit vier von fünf Personen einem allgemeinen Bevölkerungsscreening gleich."

Diese Vorstellung wird nicht nur durch die Allgegenwart des "individuellen Risikos" in der Medizin - wie auch in vielen anderen Bereichen des Alltags - genährt; das Test-Angebot privater Labore trifft auch deshalb auf einen Markt, weil der Schwerpunkt der Forschungsförderung seit Jahren auf der Genetik liegt. Das hat nicht nur das Alltagswissen und -bewusstsein nachhaltig verändert, sondern auch Geschäftsideen inspiriert.

Der Anstoß zu dieser Genetifizierung kam aus der Humangenetik. Bereits ein halbes Jahr nachdem 1994 US-amerikanische und schwedische WissenschaftlerInnen das erste Gen für Brustkrebs lokalisiert hatten, sprach sich die Deutsche Gesellschaft für Humangenetik für eine Studie zum Brustkrebs-Gentest aus, weil sich seit der Entdeckung von BRCA 1 die Anfragen nach einem solchen Test häufen würden. Als ein knappes Jahr später ein zweites Gen lokalisiert wurde, das mit der familiären Häufung von Brustkrebs korrelierte, gab es kein Halten mehr: Finanziert von der Deutschen Krebshilfe startete 1997 in Kliniken von zunächst zehn, dann zwölf bundesdeutschen Großstädten das Schwerpunktprogramm "Familiärer Brustkrebs". Dort können Frauen mit an Brustkrebs erkrankten Verwandten ihr statistisches Risiko, an Brust- beziehungsweise Eierstockkrebs zu erkranken, mittels Gentest berechnen lassen. Für die Forschung an Zusammenhängen zwischen familiärem Brustkrebs und Mutationen auf den BRCA-Genen sollten die Daten aus den Zentren außerdem einheitlich erfasst und zusammengeführt werden.

Für dieses Vorhaben wurde viel Geld investiert. Im gesamten Förderzeitraum von 1997 bis 2003 wird die Deutsche Krebshilfe die Zentren mit insgesamt 11,5 Millionen Euro unterstützt haben. Bis März 2001 - neuere Zahlen sind bisher nicht veröffentlicht - wurden insgesamt über 3000 Familien beraten und etwa 1000 von ihnen getestet. Denn eine familiäre Häufung von Brustkrebs ist sehr selten. In der Literatur zum Thema wird davon ausgegangen, dass etwa fünf bis zehn Prozent aller Brustkrebsfälle "erblich" sind, die allermeisten Tumore entstehen spontan. (S. Kasten Brustkrebs)

Genetisches Brustkrebs-Risiko - eine Schimäre

Im letzten Herbst erschien nun im renommierten britischen Wissenschaftsmagazin The Lancet (vol. 358, Oct. 2001) die bislang umfangreichste statistische Studie zum Risiko, bei familiärer Vorgeschichte an Brustkrebs zu erkranken. Keine Studie sei bisher groß genug gewesen, schreiben die Autoren in der Einleitung, dieses Risiko "verlässlich zu charakterisieren". Deshalb wurden Daten von insgesamt etwa 160.000 Frauen einbezogen, 58.209 Frauen mit Brustkrebs und in der Kontrollgruppe 101.986 Frauen ohne die Erkrankung. Die Daten stammen aus 52 epidemiologischen Studien; Voraussetzung für die Einbeziehung in eine Studie war, dass die Anzahl der an Brustkrebs erkrankten Angehörigen ersten Grades (Mütter, Töchter, Schwestern) und ihr Alter zum Zeitpunkt der Erkrankung erhoben worden waren.

Die Studie bestätigt die bisherigen Schätzungen: Bei elf Prozent der 58.209 an Brustkrebs erkrankten Frauen existiert mindestens ein weiterer Fall unter den nächsten Angehörigen. Das heißt umgekehrt: Acht von neun erkrankten Frauen haben weder eine Schwester, Mutter oder Tochter mit Brustkrebs.

Die Frage, für deren Beantwortung der BRCA-Gentest in Anspruch genommen wird und die - zumindest vordergründig - durch die millionenschwere Forschung nach den Zusammenhängen zwischen Mutationen und Erkrankung erhellt werden soll, ist aber eine andere. Es geht darum, wie hoch das Risiko wirklich ist. Die zitierte Studie kommt zu dem Ergebnis, dass die meisten Frauen mit familiärer Vorgeschichte nie an Brustkrebs erkranken. Lediglich eine von acht Frauen mit einer erkrankten Angehörigen entwickelt die Krankheit selbst ebenfalls im Laufe ihres Lebens. Bei zwei betroffenen Angehörigen ersten Grades ist es eine von fünf Frauen. Die Frauen, die erkranken, tun das außerdem fast immer erst nach der Menopause. Das ist auch bei Frauen ohne familiäre Vorgeschichte der Regelfall.

Frauen mit drei oder mehr betroffenen Angehörigen sind so extrem selten, dass ihr Anteil an der Gesamtzahl nicht ausreicht, eine verlässliche Aussage über das Erkrankungsrisiko zu machen: Von den 58.209 erkrankten Frauen waren das 83, in der Kontrollgruppe der nicht erkrankten Frauen hatten 36 drei oder mehr erkrankte Angehörige. Das auf der Basis der vorhandenen Fälle geschätzte statistische Risiko, im Laufe des Lebens zu erkranken, liegt bei 30 Prozent, das heißt, eine von drei Frauen mit drei oder mehr betroffenen Angehörigen ersten Grades erkrankt auch selbst. Die Autoren halten deshalb fest, dass dem Risikofaktor "familiäre Vorgeschichte" bisher zu viel Bedeutung beigemessen worden ist und kommen zu dem Schluss, dass "Gesundheitsprogramme, die einzig auf die Früherkennung von Brustkrebs bei Frauen mit betroffenen Verwandten ersten Grades abzielen, (...) die große Mehrheit der Frauen, die die Krankheit entwickeln, verfehlen" werden.

Doch die statistischen Operationen der Studie sind nicht nur dazu geeignet, neu über das Konstrukt "Familiärer Brustkrebs" und die darauf gerichteten Früherkennungsprogramme nachzudenken. Indirekt wird auch die genetische Bedingtheit der familiären Häufung von Brustkrebs in Frage gestellt. Denn egal, wie viele Angehörige an Brustkrebs erkrankt sind - ihr Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung hat auf die Erkrankungswahrscheinlichkeit ihrer Schwestern, Mütter oder Töchter nur einen "moderaten Effekt". Zwar weisen die Autoren ausdrücklich darauf hin, dass Informationen über BRCA-Mutationen nicht in die Studie eingeflossen und die Daten deshalb nicht dazu geeignet seien, "die Rolle genetischer Faktoren beim Brustkrebs zu bewerten". Allerdings seien die verwendeten Indikatoren wie etwa die Anzahl der betroffenen Verwandten ersten Grades und ihr Alter zum Zeitpunkt der Diagnose Brustkrebs auch Grundlage für die Beratung von Frauen.

Das trifft auf die Kriterien für die Aufnahme in das Schwerpunktprogramm "Familiärer Brustkrebs" zu: Wesentlich ist das Alter der Familienangehörigen zum Zeitpunkt der Erkrankung (siehe Kasten Kategorien des Risikos). Und diese Kriterien basieren auf der in Untersuchungen vorgefundenen Verteilung von BRCA-Mutationen in Familien, in denen Brust- beziehungsweise Eierstockkrebs gehäuft vorkommt. Der Anteil der BRCA-Mutations-TrägerInnen - nicht etwa der Erkrankten - war deutlich höher, wenn eine dieser Voraussetzungen gegeben war.

Keine Entwarnung durch die "Deutsche Krebshilfe"

Von einer Relativierung des Risikofaktors "familiäre Vorgeschichte" will man bei der Deutschen Krebshilfe nichts wissen. Und die Rolle der BRCA-Gene wird schon gar nicht in Frage gestellt. "Wir haben die Studie im Konsortium diskutiert", so Sprecherin Eva Kalbheim. In dem Gremium sind Molekular- und Humangenetiker, Psychologen und Mediziner aus allen am Verbundprojekt "Familiärer Brustkrebs" beteiligten Zentren vertreten. "Die Daten reichen nicht aus, um bei familiärem Brustkrebs Entwarnung zu geben." Immerhin liege das Risiko einer Frau, im Laufe ihres Lebens zu erkranken, bei 80 Prozent, wenn bei ihr eine Mutation auf den BRCA-Genen gefunden wird.

"Worauf es uns ankommt, ist die Lebensqualität der betroffenen Frauen", so Kalbheim weiter. "Ihr diffuses Risikogefühl aufgrund der Familiengeschichte wird betreut, weil es das umfangreiche Informations- und Beratungsangebot gibt."

Werden Frauen in das Projekt aufgenommen, weil sie in die Risikokategorien passen, erhalten sie zunächst genaue Informationen über die Aussagekraft des Gentests und eine ausführliche psychologische Beratung. Dann haben sie mindestens vier Wochen Bedenkzeit und können außerdem jederzeit weitere Gesprächstermine vereinbaren. "Das ist das wirklich Positive in dem Verbundprojekt", sagt auch Manfred Kaufmann, Leiter der Universitäts-Frauenklinik Frankfurt am Main und verantwortlich für das dortige Zentrum "Familiärer Brustkrebs". "Man kann sich unschwer vorstellen, was es zum Beispiel für psychische Probleme nach sich zieht, wenn zwei Schwestern den Test machen, und die eine hat eine Disposition, die andere nicht. Da ist die umfassende psychologische Betreuung ein ganz großes Plus." Bei positivem Testergebnis können die Frauen zudem in ein intensives Früherkennungsprogramm aufgenommen werden. Dazu gehören regelmäßige Tast- und Ultraschalluntersuchungen der Brust, Kernspin und Mammografie. Laut Krebshilfe nutzten bis März 2001 etwa 1000 Frauen dieses Angebot.

Früherkennung - das Trojanische Pferd

Keine Angaben finden sich bisher darüber, bei wie vielen dieser Frauen Brustkrebs tatsächlich früh erkannt wurde. Lapidar wird behauptet: "Die Identifizierung der krank machenden Gene und ihre molekulargenetische Analyse hat die Früherkennung maßgeblich verbessert." Damit weiß die Krebshilfe ein Thema zu nutzen, das seit etwa einem Jahr Medien und gesundheitspolitische Instanzen wie etwa den Bundesausschuss der gesetzlichen Krankenkassen beschäftigt. Seit Jahren fordern Frauengesundheitsinitiativen und Brustkrebs-Selbsthilfegruppen einheitliche Standards für die Früherkennung, denn die Sterberate in der Bundesrepublik ist vergleichsweise hoch, vermutlich, weil viele Tumoren trotz Mammografie und Ultraschall nicht rechtzeitig entdeckt werden.

Inmitten dieser Diskussion mit verbesserter Früherkennung durch molekulargenetische Analysen zu argumentieren, hat einen handfesten Hintergrund: Ende 2003 wird die Krebshilfe die Finanzierung der Zentren für Familiären Brustkrebs definitiv beenden; die Kosten für Beratung, Gentest und Früherkennung sollen dann die gesetzlichen Krankenkassen übernehmen. "Uns ist es nicht möglich, Dauerfinanzierungen zu übernehmen", so Gerd Nettekoven, Geschäftsführer der Krebshilfe. "Maßnahmen, die nachweislich die Versorgung von Krebspatienten verbessern, müssen von den Krankenkassen finanziert werden." Und der Bonner Humangenetiker Peter Propping, stellvertretender Vorsitzender des medizinischen Beirates der Krebshilfe, fügt hinzu, ein Gentest bedeutet letztlich auch eine Kostenersparnis für die Krankenkassen.

Magisches Krebsgen

Wie Kosten mittels Gentest erspart werden sollen, ließ Propping offen. Bisher hat der enorme finanzielle und publizistische Aufwand "letztendlich" vor allem dazu geführt, Brustkrebs im Alltagsbewusstsein mit Genetik und Vererbung zu assoziieren. Bleibt die Frage, warum das auch im Forschungsbetrieb funktioniert. "Familiärer Brustkrebs ist wissenschaftlich natürlich sehr interessant, weil man die Genetik studieren kann", so Manfred Kaufmann. "Außerdem ist das Schwerpunktprogramm eins der wenigen Projekte, das mit viel Geld unterstützt wird. Und dann ist die Vorstellung immer noch weit verbreitet, dass auf molekularer Ebene einfacher eingegriffen werden kann." Obwohl sie sich bislang nicht bewahrheitet habe, sitze diese Vision "auch in den Köpfen vieler Wissenschaftler".

Gegen ein rein wissenschaftliches Forschungsinteresse spricht neben solchen Leitbildern auch, dass es auf absehbare Zeit keine zentrale Auswertung der in den Zentren für Familiären Brustkrebs erhobenen Daten geben wird. Eine mit Mitteln des Verbundprojektes eigens dafür entwickelte Datenbank wurde vom Konsortium des Projektes kurzerhand verworfen. Über das Warum kann nur spekuliert werden - die Saat, die die Humangenetik ausbringt, geht jedenfalls auf. Erst kürzlich stellte die Redaktion eines Krankenkassen-Informationsheftes ein Interview mit einem Genetiker zu einem Medikament gegen Brustkrebs unter die Überschrift: "Auf der Suche nach dem magischen Krebsgen".

Brust

Über die Ursachen der Erkrankung gibt es unterschiedlichste Vermutungen. Weitgehende Einigkeit herrscht darüber, dass es nicht die eine Ursache gibt, sondern verschiedene Einflüsse zusammenkommen müssen, damit eine Frau an Brustkrebs erkrankt. Die Einnahme von Hormonpräparaten in den Wechseljahren oder von hormonellen Verhütungsmitteln, Alkohol- und Nikotinkonsum oder auch die Anzahl der Schwangerschaften und Geburten wurden bereits mit der Brustkrebsentstehung korreliert. Fakt ist, dass in asiatischen Ländern deutlich weniger Frauen erkranken als in den USA und Europa. Vermutet wird deshalb auch ein Zusammenhang der Krebsentstehung mit der Ernährung, der sich in den letzten Jahren durch eine Reihe von Studien zu erhärten scheint. So zitiert die Schweizer Sonntags-Zeitung eine kürzlich in der US-amerikanischen Fachzeitschrift Cancer veröffentlichte Studie, in der die Sterberaten bei Brustkrebs in verschiedenen Ländern korreliert wurden mit der Intensität der Sonneneinstrahlung und mit den jeweiligen Essgewohnheiten. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass der häufige Verzehr tierischer Lebensmittel der stärkste Risikofaktor für die Entstehung von Brustkrebs ist, dicht gefolgt von erhöhtem Alkoholkonsum. Regelmäßiger Fischverzehr scheint dagegen eine Schutzwirkung zu entfalten, ebenso wie häufiger Kontakt mit der Sonne. (uw)

Kategorien des Risikos

Die Festlegung von Risikokriterien hängt davon ab, womit Daten korreliert und wie sie interpretiert werden. Deshalb gibt es beim Risikofaktor Familiäre Vorgeschichte auch deutliche Unterschiede: Um in das Schwerpunktprogramm Familiärer Brustkrebs der Deutschen Krebshilfe aufgenommen zu werden, müssen entweder

• mindestens zwei Verwandte ersten Grades an einseitigem Brust- beziehungsweise Eierstockkrebs erkrankt sein, davon mindestens eine vor Vollendung des 50. Lebensjahres, oder
• mindestens eine Verwandte ersten Grades vor Vollendung des 30. Lebensjahres an einseitigem oder
• vor Vollendung des 40. Lebensjahres an beidseitigem Brust-/Eierstockkrebs, oder
• ein männlicher Verwandter an Brustkrebs erkrankt sein.

Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde National Institutes of Health (NIH) rät dagegen zum Gentest, wenn bei zwei oder mehr nahen Familienangehörigen Brust- und/oder Eierstockkrebs vor Vollendung des 50. Lebensjahres entdeckt wurde.

Als "nahe Verwandte" werden "die Mutter, Schwestern, Großeltern väterlicher- oder mütterlicherseits und Schwestern des Vaters oder der Mutter" genannt.

Die BRCA - Gene und der Brustkrebs-Gentest

Bisher sind etwa 500 Mutationen der beiden BRCA-Gene mit Brustkrebs in Zusammenhang gebracht worden. Die ersten Schätzungen gingen noch davon aus, dass bei 90 Prozent der Brustkrebs-Patientinnen, in deren Familie die Erkrankung gehäuft vorkommt, eine Mutation auf BRCA 1 beziehungsweise 2 vorliegt. Diese Schätzungen beruhten allerdings auf der Verteilung bei Patientinnen, in deren Familien vier und mehr Angehörige erkrankt sind. Nachdem der Begriff der "Hochrisiko-Familie" erweitert wurde, kamen mehrere Untersuchungen Ende der neunziger Jahre auf eine deutlich kleinere Rate von Mutationsträgerinnen. So wird immer noch darüber gestritten, wie stark der Zusammenhang zwischen den BRCA-Mutationen und der familiären Häufung von Brustkrebs eigentlich ist. Einig ist sich die Gemeinde der ForscherInnen aber darin, dass BRCA 1 und 2 nur mit einem Teil der familiären Brustkrebs-Erkrankungen in Zusammenhang stehen. Zurzeit wird ein BRCA3-Gen diskutiert.

Ein Gentest bringt daher wenig Neues. Wird bei einer Frau keine Mutation gefunden, kann nicht ausgeschlossen werden, dass sie in anderen Genen eine den Krebs in der Familie auslösende Mutation trägt. Ist eine Mutation vorhanden, wird anhand der Häufigkeit der Erkrankungen in der Familie die Wahrscheinlichkeit für verschiedene Altersstufen errechnet. Die Testperson weiß dadurch weder ob, noch wann der Krebs ausbricht. (Vgl. dazu auch Genethischer Informationsdienst Nr. 139, April/Mai 2000, S.38 ff.)