Das MdbK zählt zu den ältesten Kunstmuseen Deutschlands und ist auf die bürgerliche Sammelleidenschaft im 19. Jahrhundert zurückzuführen. Einer der hervorragenden Kunstsammler war Maximilan Speck von Sternburg, der auf Reisen in Europa einen Gemäldeschatz zusammentrug. Er gehörte zu den Gründungsmitgliedern des Leipziger Kunstvereins, der 1837 mit dem Ziel gegründet wurde, eine Kunstsammlung zusammenzutragen. Nachdem das „Städtische Museum“ 1848 in der Ersten Bürgerschule errichtet wurde, bezog die Kunstsammlung 1858 einen Neubau am Augustusplatz. Der Bau wurde durch das Vermächtnis von Adolf Heinrich Schletter ermöglicht, der der Stadt 1853 beträchtliche Vermögenswerte und seine Sammlung französischer Kunst hinterlassen hatte. Die prominente Lage am größten öffentlichen Platz der Stadt unterstreicht die Wertschätzung durch die Leipziger Bürgerschaft.
Während der Kunstverein von Beginn an zeitgenössische Kunst erwarb, kamen aus privatem und städtischen Besitz auch Werke Alter Meister in die Kunstsammlung. Im Laufe des 19. Jahrhunderts wuchs die Sammlung durch weitere Schenkungen, Stiftungen und Vermächtnisse kontinuierlich an, so dass ein Erweiterungsbau nötig wurde. Erneut war es ein Leipziger Bürger, der ihn ermöglichte: Mit Mitteln des Kaufmanns Dominic Grassi und nach den Plänen des Stadtbaurates Hugo Licht wurde das Museum 1886 um zwei Flügelbauten erweitert. Wie eine Schlossanlage dominierte das MdbK den Augustusplatz.
Das Museumsgebäude fiel 1943 einem Bombenangriff zum Opfer. Von 1952 bis 1997 war das MdbK dann provisorisch im ehemaligen Reichsgericht – in dem sich heute das Bundesverwaltungsgericht befindet – untergebracht. 1996 beschloss der Leipziger Stadtrat den Neubau des MdbK auf dem Sachsenplatz. Richtfest wurde am 30. April 2001 gefeiert und am 4. Dezember 2004 – genau 61 Jahre nach der Zerstörung des alten Museums – wurde das neue MdbK eröffnet.